Le 14 septembre 2021, après ce qui semble une panne de voiture, Léa Demagny décide de regagner à pied son domicile en longeant la route départementale 916. Un peu avant 22 heures, la jeune aide-soignante de 23 ans se trouve à 35 kilomètres au nord d'Amiens (Somme) lorsqu’elle est fauchée par une voiture dont le conducteur prend la fuite. Seulement, un tel accident, en pleine ligne droite et sans la moindre trace de freinage, c’est très étrange… Et pour cause, il s’agirait d’une odieuse mise en scène. Dans son entourage, quelqu’un voulait se débarrasser de Léa et ne lui a laissé aucune chance...
Son histoire a profondément marqué les Français : Marion Wagon, 10 ans, disparue le 14 novembre 1996 en plein centre d’Agen (Lot-et-Garonne). Jamais auparavant une disparition d’enfant n’avait été autant relayée : tout le monde se souvient du visage de la fillette imprimé sur dix millions de briques de lait. Près de 30 ans après sa disparition, la vérité est peut-être enfin à portée de main. Car deux pistes ont peut-être été négligées. D’abord, celle de François Vérove, alias « le Grêlé » : le mode opératoire du kidnappeur de Marion rappelle ce prédateur sexuel qui s’est suicidé en septembre 2021. Et puis il y a cet autre suspect, interrogé dès le début de l’enquête : les enquêteurs disposaient d’un témoignage l’incriminant mais une décision inattendue avait éloigné les soupçons qui pesaient sur lui…
Le quotidien de la famille Le Kervelec, rythmé autour de trois générations : les grands-parents Jacques et Brigitte, leurs filles Marjorie et Roxane, et leurs petits-enfants, les ados Antoine et Chloé et les jumeaux Hugo et Diego.
La fille d'un brillant généticien est kidnappée. Le FBI découvre qu'il pourrait s'agir d'un clone. Tandis que Charlie et Anita abordent le sujet des enfants, Liz avoue un sombre secret...
Le FBI se rend dans une base aérienne désaffectée afin d'enquêter sur une mort suspecte qui pourrait être liée à une activité paranormale. Un agent du Pentagone rejoint l'équipe.
Le FBI cherche à démanteler un réseau cyber-criminel. Après avoir fait obstacle à leur enquête, Augie Harris, un hacker de génie, est contraint de coopérer avec l'équipe de Don.
Suspecté du meurtre de son informateur, l'agent Edgerton est incarcéré. Il réussit à s'échapper et prend en otage l'agent Granger. Il espère ainsi prouver son innocence…
Pour résoudre une affaire de braquage, Don fait appel à John Buckley, un détenu qui se révèle un allié inattendu. Il semblerait en effet que les voleurs copient sa stratégie...
Mike demande la main de Susan qui, après avoir accepté, constate que Gabrielle a profité de l'annulation de son premier mariage pour lui voler préparatifs et invités !
Bree, « enceinte », est de retour à Fairview pour le mariage de Gabrielle qui doute d'avoir fait le bon choix en épousant Victor. Carlos redouble d'efforts pour son projet de paternité avec Edie, pourtant résolue à ne plus avoir d'enfant.
Katherine Mayfair est de retour dans le quartier avec un nouveau mari et sa fille. Lynette avoue enfin à ses amies lutter contre un cancer. Edie tend un piège à Carlos tandis que Gabrielle espère le retour de celui-ci.
Lynette demande à ses amies de rester à ses côtés lors de son hospitalisation. Susan s'adapte à sa vie de femme enceinte. En voulant s'emparer d'une recette de Katherine, Bree apprend que sa voisine leur cache bien des secrets...
Bree informe ses amies de ce qu'elle a découvert sur Elizabeth dans la maison des Mayfair. Stella prépare un remède « illicite » pour aider Lynette à supporter les effets de la chimiothérapie.
Wisteria Lane accueille un couple de gay, qui n'apprécie pas les manières de Susan. La tante de Katherine révèle à Dylan pourquoi elle n'a aucun souvenir de son enfance à Fairview.
À peine installés à Wisteria Lane, Bob et Lee ornent leur jardin d'une fontaine très particulière qui déplaît aux voisins.
Carlos quitte Edie. Folle de rage, celle-ci révèle aux impôts l'existence d'un compte offshore. Gabrielle rompt avec Victor mais le père de ce dernier essaie de la convaincre de ne pas divorcer, chèque à l'appui.
Tess Harper prend des cours de magie pour construire une future grille de mots-croisés autour de ce sujet. Pour son anniversaire, elle assiste au spectacle de « l'incroyable Alistair » entourée de ses proches dont le lieutenant O'Connor. Lors d'un numéro, le magicien s'écroule et meurt sur scène. Alors, Tess mène son enquête en parallèle de celle du lieutenant de police…
L’unité des personnes disparues recherche un bus qui a été détourné : il transportait une dizaine de passagers ainsi qu’un groupe de collégiens en sortie scolaire. L’unité doit par ailleurs s’adapter à ses nouveaux locaux, situés au QG, sous la surveillance constante du nouveau commandant en chef Hollis Braun, qui semble vouloir garder l’unité sous son autorité directe.
Lors d’une visite historique d’un quartier de Philadelphie, l’un des touristes pense avoir déjà croisé leur guide. Juste après, ce dernier, déguisé en Benjamin Franklin, disparaît mystérieusement. Inquiets, les collègues du guide contactent l’unité qui se lance à sa recherche. Très vite, l’ombre de la mafia irlandaise s’invite dans leur enquête…